Tras ser contratado por el presidente de Estados Unidos (Charlie Sheen), Machete (Dany Trejo) se embarca en una peligrosa misión: acabar con el líder de un cartel y un traficante de armas multimillonario y excéntrico llamado Luther Voz (Mel Gibson), quien ha ideado un plan para llevar el caos y la destrucción a todo el planeta con una potente arma espacial.

Mientras los afectados por un extraño virus se convierten en un ejército de agresores enloquecidos, Cherry, una bailarina de striptease lisiada, y su ex-novio Wray dirigen un espontáneo equipo de guerreros, adentrándose en la noche hacia un destino que dejará millones de afectados, infinidad de muertos y unos cuantos afortunados supervivientes que lucharán por encontrar el último rincón seguro en el mundo.

En las sórdidas calles de Sin City, un hombre busca su venganza. Dwight trata de ajustar cuentas con la misteriosa Ava Lord, la letal mujer que le traicionó. Nancy intenta superar la muerte de Hartigan, y Johny tiene una peligrosa misión: acabar con el mayor villano de Sin City. En su propósito, conocerá a la joven stripper Marcy.